
结直肠癌(CRC)是全球第三常见、第二致命的恶性肿瘤,每年新增病例近 200万,死亡病例约100万,亟需明确发病机制并开发新疗法。近日,西安交通大学研究团队在Gut Microbes(Q1,IF:11.0)上发表题为“Microbial metabolite trimethylamine-N-oxide facilitates colorectal inflammation-cancer transformation by blocking lysosomal degradation of Wnt signaling”的研究,通过整合单细胞转录组、微生物组与代谢组等多组学分析,并结合小鼠模型及人源类器官实验,首次揭示了肠道菌群代谢物氧化三甲胺(TMAO)通过直接结合分子伴侣Hspa8、阻断β-catenin的溶酶体降解,从而增强Wnt信号通路、驱动结直肠炎-癌转化的分子机制。该研究为TMAO作为结直肠癌早期风险标志物及潜在治疗靶点提供了新的理论依据,拓展了“菌群-代谢物-宿主信号轴”在肿瘤发生中的认知框架。
以下为这项研究的主要内容
展开剩余85%1、研究设计:
研究采用了“多组学整合+实验验证”的策略。首先通过单细胞转录组、16SrRNA测序及代谢组学,对比慢性结肠炎与结直肠癌小鼠模型,锁定关键微生物代谢物TMAO。随后,在AOM/DSS诱导的小鼠结直肠癌模型及ApcMin/+遗传模型(Adenomatous polyposis coliMin/+, 一种广泛用于结直肠癌研究的经典自发性肿瘤小鼠模型)中,进行TMAO口服干预,观察肿瘤发生情况。进一步通过患者来源结直肠癌类器官、细胞实验、蛋白质互作鉴定(质谱、分子对接、表面等离子共振)及溶酶体降解抑制实验,阐明TMAO通过结合Hspa8阻断β-catenin降解、激活Wnt信号通路的分子机制。
2、研究结果:
(1)单细胞图谱揭示炎癌转化中Wnt信号的核心作用
通过对慢性结肠炎与结直肠癌小鼠模型的肠黏膜进行单细胞测序,发现上皮细胞在癌变后成为细胞互作网络的枢纽,其内Wnt信号通路被显著激活,相关基因(如Axin2,Lef1等)表达上调。这提示Wnt信号是驱动炎症向癌症转化的关键细胞内事件。
图2 结直肠癌发生相关的关键肠道微生物群和代谢物的鉴定结果
(3)动物实验证实TMAO促进结直肠肿瘤发生
在AOM/DSS诱导的小鼠结直肠癌模型中,口服TMAO可显著增加肿瘤数量、负荷并提高死亡率,同时上调Wnt通路关键蛋白(β-catenin、CyclinD1、c-Myc);而TMAO生成抑制剂3,3-二甲基-1-丁醇(DMB)可逆转该促癌效应。在ApcMin/+遗传模型中也得到一致结论。
图3 TMAO加速肠道癌变的过程
(4)Wnt通路抑制及菌群移植进一步佐证机制
在动物模型中,Wnt/β-catenin信号通路抑制剂MSAB可显著抑制TMAO介导的肿瘤发生。此外,将结直肠癌小鼠粪便移植至经抗生素清除肠道菌群的正常小鼠后,可重现Wnt信号上调表型,提示菌群来源的TMAO在结直肠癌变中具有因果作用。
图4 TMAO通过Wnt信号通路促进结肠癌发生
(5)临床相关性验证:患者类器官中TMAO通过Wnt信号促癌
在结直肠癌患者来源的类器官中,TMAO处理可提升类器官形成能力与细胞活性,并上调Wnt通路蛋白;而Wnt/β-catenin抑制剂MSAB可抵消TMAO的促增殖效应。
图5 患者类器官验证TMAO通过激活Wnt信号驱动结直肠癌进展
(6)机制揭示:TMAO结合Hspa8阻断β-catenin溶酶体降解
质谱与分子对接显示,TMAO直接结合分子伴侣Hspa8;表面等离子共振证实二者具有剂量依赖性结合。进一步实验表明,TMAO并不影响Hspa8表达,而是通过抑制其介导的β-catenin溶酶体降解途径,从而稳定β-catenin蛋白、增强下游信号。
图6 TMAO与Hspa8相互作用,抑制Wnt信号通路的溶酶体降解
3、研究结论:
本研究系统阐明了肠道菌群代谢物TMAO在结直肠“炎‑癌”转化中的关键作用。它通过直接结合分子伴侣Hspa8,抑制其对β-catenin的溶酶体降解功能,导致Wnt/β-catenin信号持续激活,上调 Cyclin D1、c-Myc 等下游靶基因,从而驱动上皮细胞恶性增殖。该机制在动物模型、患者类器官及分子互作层面均得到验证,不仅揭示了TMAO在菌群调控肿瘤发生中的核心介导作用,更明确了 TMAO 作为结直肠癌早期预警标志物和特异性治疗靶点的核心价值,为靶向 TMAO 及其下游信号轴开发 CRC 精准干预策略提供了重要理论依据。
参考文献:Yang K, Liu Z, Wang H, Xiao Z, Zhao W, Gong W. Microbial metabolite trimethylamine-N-oxide facilitates colorectal inflammation-cancer transformation by blocking lysosomal degradation of Wnt signaling. Gut Microbes. 2025;17(1):2597626.
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